enero 27, 2023

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Receptor de serotonina 2C asociado con obesidad y comportamiento desadaptativo

resumen: Las mutaciones en el gen del receptor de serotonina 2C desempeñan un papel importante en la obesidad y los comportamientos disfuncionales tanto en modelos humanos como animales.

Fuente: Facultad de Medicina de Baylor

Un estudio colaborativo en el que participaron el Baylor College of Medicine, la Universidad de Cambridge y la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter ha descubierto un nuevo gen asociado con la obesidad y el comportamiento desadaptativo.

La evidencia muestra que las mutaciones raras en el gen del receptor de serotonina 2C desempeñan un papel en el desarrollo de la obesidad y los trastornos del comportamiento en modelos humanos y animales.

Los resultados publicados en la revista medicina naturalTiene implicaciones diagnósticas y terapéuticas.

“La serotonina es una sustancia química producida en el cerebro que actúa como un neurotransmisor, lo que significa que transmite mensajes de una parte del cerebro a otra. La serotonina transmite el mensaje uniéndose a las células cerebrales que transportan los receptores de serotonina. Estas células cerebrales están involucradas en una variedad de funciones, incluido el estado de ánimo, el apetito y algunos comportamientos sociales, entre otros”, dijo el coautor, el Dr. Young Xu, profesor de pediatría-nutrición y biología molecular y celular en Baylor.

En el estudio actual, el laboratorio de Xu y el laboratorio del Dr. Sadaf Farooqi en la Universidad de Cambridge colaboraron para estudiar el papel de uno de los receptores de serotonina, el receptor de serotonina 2C, en la regulación del peso y el comportamiento.

Al combinar la experiencia individual de cada laboratorio (estudios básicos y de genética animal en el laboratorio de Xu y genética humana en el laboratorio de Farooqi), el equipo pudo demostrar que el receptor de serotonina 2C es un regulador importante del peso corporal y ciertos comportamientos.

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El proyecto comenzó con el descubrimiento de que algunos niños severamente obesos portan mutaciones o variantes raras del gen del receptor de serotonina 2C. Los investigadores identificaron 13 tipos diferentes de obesidad asociados con 19 personas no relacionadas. La caracterización adicional de las variantes reveló que 11 de ellas provocan la pérdida de la función del receptor.

“Las personas con variantes de pérdida de función experimentan hiperalimentación o apetito excesivo, y un cierto grado de comportamiento desadaptativo y labilidad emocional, que se refiere a cambios rápidos y, a menudo, exagerados en el estado de ánimo, incluidas emociones fuertes como reír o llorar. Irritabilidad incontrolable o aumentada o dijo Shaw.

Los investigadores encontraron que los modelos animales que portaban una de las mutaciones de pérdida de función humana también se volvieron obesos, lo que confirmó la sospecha del equipo de que las mutaciones de pérdida de función del gen del receptor de serotonina 2C están involucradas en la obesidad.

“Este es un hallazgo importante desde el punto de vista del diagnóstico”, dijo Xu. “Proponemos que el gen del receptor de serotonina 2C se incluya en los paneles de genes de diagnóstico para la obesidad infantil grave”.

Variantes raras que afectan a 5-HT2CR identificadas en sujetos obesos. a, Variantes raras identificadas en individuos con obesidad severa temprana que se muestran en un esquema de la proteína 5-HT2CR; ECL e ICL se refieren a los bucles extracelular e intracelular del receptor acoplado a proteína G (GPCR), respectivamente; C-terminal, dominio C-terminal de una proteína. b, Gráficos de peso para dos grupos de mujeres (percentiles 5 y 59 basados ​​en datos de referencia de la población del Reino Unido que se muestran como líneas discontinuas). Crédito: Investigadores

Además, el equipo identificó un mecanismo por el cual estas mutaciones pueden conducir a la obesidad. “Descubrimos que el receptor de serotonina 2C es necesario para mantener la actividad de activación normal de las neuronas POMC en el hipotálamo”, dijo Xu. “Cuando un receptor tiene una mutación de pérdida de función, la actividad de activación de las neuronas POMC se ve afectada y, como resultado, los animales comen en exceso y se vuelven obesos. Se requiere una actividad de activación normal de estas neuronas para suprimir el exceso de alimentación”.

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Los investigadores también trabajaron con un modelo de ratón para explorar la relación entre las mutaciones de pérdida de función y el comportamiento.

“Confirmamos que la presencia de la mutación provocó una disminución de la comunicación social y una mayor agresividad en los ratones”, dijo Xu. Antes de estos hallazgos, había poca evidencia de que los receptores de serotonina 2C fueran necesarios para mantener un comportamiento normal y prevenir la agresión. Estamos interesados ​​en investigar el mecanismo”.

A nivel traslacional, los hallazgos sugieren que los pacientes que desarrollan obesidad debido a una mutación de pérdida de función de este gen pueden beneficiarse de compuestos que pueden eludir los déficits en el receptor mutante, como la setmelanotida, al actuar directamente en las vías posteriores. . Es necesario realizar más estudios para probar este enfoque.

Sobre esta investigación en Neuroscience News

autor: oficina de prensa
Fuente: Facultad de Medicina de Baylor
comunicación: Oficina de Prensa – Facultad de Medicina de Baylor
fotografía: Créditos de las imágenes a los investigadores.

Búsqueda original: acceso abierto.
Variantes humanas de pérdida de función en los receptores de serotonina 2C asociadas con la obesidad y el comportamiento desadaptativoEscrito por Yong Xu et al. medicina natural

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Los inhibidores de la recaptación de serotonina y los agonistas de los receptores se usan para tratar la obesidad, la ansiedad y la depresión.

Aquí examinamos el papel de los receptores de serotonina 2C (5-HT2cr) en la regulación del peso y el comportamiento.

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Utilizando la secuenciación del exoma de 2548 obesos y 1117 controles no obesos, identificamos 13 variantes raras en el gen que codifica 5-HT.2cs (HTR2C) en 19 sujetos no relacionados (3 hombres y 16 mujeres).

Once variantes causaron la pérdida de función en las células HEK293. Todas las personas que portaban las variantes tenían hiperalimentación y cierto grado de comportamiento desadaptativo.

Ratones macho con amnesia humana HTR2C la variante desarrolló obesidad y disminución del comportamiento exploratorio social; Los ratones hembra heterocigotos para la misma variante mostraron déficits similares con una gravedad reducida.

usando 5-HT2cLorcaserina R-agonista, encontramos que la despolarización de las neuronas de proopiomelanocortina supresoras del apetito estaba disminuida en las ratas afectadas. En conclusión, mostramos que 5-HT2cR participa en la regulación del apetito, el peso y el comportamiento humanos.

Nuestros hallazgos sugieren que los agonistas de los receptores de melanocortina pueden ser efectivos en el tratamiento de la obesidad severa en personas que portan HTR2C variantes. lo sugerimos HTR2C Deben incluirse en los paneles de genes de diagnóstico para la obesidad grave de inicio en la infancia.